?
Димеризация трансмембранных доменов белков: роль липидного окружения
Трансмембранные (ТМ) спирали являются одними из наиболее распространённых структурных элементов в мембранных белках. Взаимодействие таких ТМ доменов в мембранном окружении определяет процессы формирования пространственной структуры белков и механизмы их функционирования в норме и в патологии. Рецепторные тирозинкиназы представляют собой широкий класс белковых молекул, у которых трансмембранный домен представлен единственной ТМ спиралью, при этом для их работы важно формирование димерного состояния. В то же время, липидное окружение может модулировать данный процесс, причём молекулярные детали зачастую неясны. В настоящей работе с помощью методов компьютерного атомистического моделирования были выявлены основы белок-липидного взаимодействия на примере модельной системы — гликофорина А человека, его мутантных форм и ряда модельных полипептидов. Показано, что липидное окружение вносит значительный вклад в свободную энергию ассоциации ТМ доменов. Для двух известных точечных мутаций выявлены различные механизмы влияния на стабильность димера за счёт модулирования белок-белковых и белок-липидных взаимодействий. С помощью метода молекулярной динамики выявлены сайты белок-липидного взаимодействия в гидрофобном ядре липидного бислоя. Соотнесение свойств липидного окружения с оценками энергетических вкладов говорят в пользу энтропийного механизма липид-опосредованной димеризации ряда ТМ доменов. В случае природной последовательности гликофорина А данный механизм сочетается с оптимальным белок-белковым интерфейсом.