?
Антимикробные пептиды, нацеленные на липид II мембран бактерий: ключевой принцип действия
Устойчивость к антибиотикам стала глобальной угрозой здравоохранению во всём мире, обусловливая необходимость разработки новых классов эффективных антибактериальных веществ. Многие природные антимикробные пептиды (АМП; например, лантибиотики, яркий пример которых — низин; а также тейксобактин, открытый в 2015 году) действуют на уникальную мишень, специфическую для бактериальных биомембран, — липид II, нарушая синтез клеточной стенки и разрушая саму мембрану (что и лежит в основе их антибактериального действия). Центральной точкой специфического распознавания липида II является пирофосфатная группа (PPi), химически консервативная и потому представляющая перспективную фармакологическую мишень. Однако природные АМП, действующие на липид II, по разным причинам не могут стать клиническими антибиотиками, в связи с чем наша цель – выявить ключевой механизм распознавания PPi и предложить методами рационального дизайна химические структуры, ставшие бы основой для прототипов новых антибиотиков. С помощью технологий молекулярного моделирования, таких как молекулярная динамика и разработанная нами ранее Белковая топография, мы разработали атомистическую модель бактериальной мембраны, с помощью которой показали, что гибкая молекула липида II индуцирует в мембране «амфифильный паттерн», предположительно участвующий в начальной стадии распознавания АМП бактериальных мембран. В этой работе мы изучили ключевые механизмы, при помощи которых различные АМП распознают PPi липида II. Уникально расположенные атомы кислорода в этой группе формируют специфический фармакофор, распознающийся направленной в единый центр системой водородных связей, доноры которых распределены оптимальным образом в изученных полициклических АМП. Найденные закономерности помогут создать новые молекулы, распознающие пирофосфатную группу липида II и лишенные недостатков природных АМП. Эти молекулы могут стать прототипами новых антибиотиков, лишенных бремени развития антибиотикорезистентности.