Молекулярно-динамические аспекты взаимодействия трансмембранного сегмента нейраминидазы-1 с перспективным пептидным перехватчиком

С. 108–108.

Кузнецов А. С., Bennasroune A., Maurice P., Ефремов Р. Г.

Нейраминидаза-1 (NEU1) – фермент, катализирующий отщепление терминальных остатков сиаловых кислот от олигосахаридов. В клетках человека NEU1 представлена в двух формах: лизосомальной и мембраносвязанной. Структурные особенности последней и её функция в составе комплекса рецептора эластина (ERC) не до конца ясны. Доказано, что в мембране происходит димеризация NEU1, а мутации в последовательности второго трансмембранного домена (ТМ2) NEU1 снижают ферментативную активность. Это позволяет полагать, что димеризация ТМ2 является функционально важной для работы ERC. Аномальная активность NEU1 зафиксирована при развитии атеросклероза. В соответствии с современными подходами, для воздействия на NEU1 в мембране предложено создать пептид-перехватчик. Целью настоящей работы было сравнение структурно-динамических параметров фрагмента исходного ТМ2 NEU1 (E312-A336, NEU1-wt) и мутантной формы (NEU1-RKR) в вычислительном эксперименте. Применяли метод молекулярной динамики (МД) в явно заданной липидной мембране из пальмитоилолеилфосфатидилхолина. Мономеры и димеры встраивали в липидный бислой, проводили минимизацию энергии, релаксацию системы и расчёт траекторий МД длиной 200 нс. Оценивали стабильность конформации пептидов, рассчитывали геометрические параметры и белок-белковые и белок-липидные водородные связи. Свободную энергию димеризации оценивали с применением метода «зонтичной выборки». Пептиды показали высокую степень конформационной стабильности в трансмембранной ориентации, структуры гомо- и гетеродимеров были близки. В то же время, угол наклона пептида NEU1-RKR был меньше, а формируемый им димер обладал большей степенью симметрии. Наибольшее число водородных связей белок-белок наблюдали в структуре гетеродимера. Наблюдали увеличение числа белок-липидных водородных связей в случае NEU1-RKR. Димеры, включающие мутантный пептид, были стабильнее димера NEU1-wt по результатам оценки свободной энергии ассоциации, при этом мутантный гомодимер и гетеродимер статистически неразличимы.

Ключевые слова: transmembrane domain, protein-protein interactions, трансмембранный домен, белок-белковые взаимодействия

ПУБЛИКАЦИЯ ПОДГОТОВЛЕНА ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ПРОЕКТА: Суперкомпьютерные технологии атомистического моделирования в науках о материалах и физике биомембран (2019)

В книге

II объединенный научный форум: VI съезд физиологов СНГ, VI съезд биохимиков России, IX российский симпозиум «Белки и пептиды» (Сочи, Дагомыс, 1–6 октября 2019). Научные труды.

Т. 2. , М.: Издательство "Перо", 2019.