?
Роль мембранного окружения в процессе димеризации трансмембранных сегментов рецепторных тирозинкиназ семейства ErbB
Рецепторные тирозинкиназы семейства ErbB —это белки, играющие ключевую роль в процессахделения и дифференцировки клеток. Их природными лигандами являются различные гормоны и факторы роста. В то же время, выявлен ряд мутаций, приводящий к спонтанной активации рецепторов ErbB и развитию патологических состояний организма. В частности, рецептор ErbB2 также известен как Neu-онкоген, поскольку для многих видов рака выявлен повышенный уровень его экспрессии в клетках опухоли. Известно, что трансмембранный (ТМ) домен данных рецепторов принимает непосредственное участие в процессе передачи сигнала внутрь клетки, а липидное окружение, в свою очередь, может модулировать активность белков [3]. В то же время, молекулярные механизмы взаимного влияния в системе белок-мембрана не до конца ясны, а экспериментальные методы не дают полного понимания картины межмолекулярных взаимодействий в мембранных системах. Поэтому целью настоящей работы стала количественная оценка влияния свойств липидной мембраны на формирование димеров трансмембранных доменов рецепторов семейства ErbB с помощью методов компьютерного моделирования. Были рассмотрены мономеры и димеры трансмембранных доменов белков EGFR и ErbB4 в модельных гидратированных мембранах из пальмитоилолеилфосфатидилхолина (ПОФХ), димиристоилфосафтидилхолина (ДМФХ), диолеилфосфатидилхолина (ДОФХ) и дипальмитоилфосфатидилхолина (ДПФХ).
В настоящей работе продемонстрирована зависимость стабильности димеров рецепторных тирозинкиназ семейства ErbB от параметров липидного окружения. При этом их поведение не объясняется известной концепцией «гидрофобного соответствия», а связано с перераспределением энергетических вкладов в системе. Таким образом, формирование стабильных белок-липидных взаимодействий оказывает влияние на стабильность димеров ErbB, что открывает возможность для поиска методов опосредованной модуляции работы рецепторов.