Behavior of Doxorubicin Lipophilic Conjugates in Liposomal Lipid Bilayers.

Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2018. Vol. 44. No. 6. P. 732–739.

Алексеева А. С., Волынский П. Е., Чугунов А. О., Онищенко Н. Р., Молотковский Ю. Г., Ефремов Р. Г., Болдырев И. А., Водовозова Е. Л.

Получение липосомальных препаратов путем включения водорастворимых лекарств в липидный бислой в виде липофильных пролекарств представляет значительный интерес. Ранее мы синтезировали диолеоилглицеридный и олеоильный конъюгаты доксорубицина, предназначенные для встраивания в жидкофазный бислой липосом. В данной работе исследовано влияние структуры липидных производных доксорубицина на их поведение в бислоях из пальмитоилолеоилфосфатидилхолина и димиристоилфосфатидилхолина с помощью флуоресцентных методов и молекулярного моделирования. Показано, что конъюгаты обладают ограниченной подвижностью в липидном бислое, что во многом обусловлено образованием водородных связей между агликоном доксорубицина и фосфатными группами липидов. Молекулы липофильных конъюгатов также склонны к кластеризации в мембране липосом за счет взаимодействий между остатками доксорубицина. При этом олеоильные остатки вытягиваются к центру бислоя под действием латерального давления. Олеоильный конъюгат сильнее зафиксирован в бислое, по сравнению с диглицеридным. Обнаруженные свойства производных доксорубицина могут влиять как на возможность их включения в липидный бислой в достаточных (с точки зрения терапевтического эффекта) количествах, так и на внутриклеточное высвобождение антибиотика за счет ферментолиза.

Ключевые слова: молекулярная динамика, molecular dynamics, доксорубицин, liposomes, липосомы, doxorubicin, fluorescence anisotropy, lipid bilayer, lipophilic prodrugs, липофильные пролекарства, липидный бислой, анизотропия флуоресценции

ПУБЛИКАЦИЯ ПОДГОТОВЛЕНА ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ПРОЕКТА: Атомистическое многомасштабное моделирование свойств и процессов в материалах и живых системах; анализ эффективности новых суперкомпьютерных технологий (2018)