Combining Experimental and Computational Methods to Produce Conjugates of Anticholinesterase and Antioxidant Pharmacophores with Linker Chemistries Affecting Biological Activities Related to Treatment of Alzheimer's Disease

Molecules. 2024. Vol. 29. No. 2. Article 321.

Махаева Г. Ф., Ковалева Н. В., Рудакова Е. В., Болтнева Н. П., Лущекина С. В., Астахова Т. Ю., Тимохина Е. Н., Серков И. В., Прошин А. Н., Солдатова Ю. В., Полетаева Д. А., Файнгольд И. И., Мумятова В. А., Терентьев А. А., Радченко Е. В., Палюлин В. А., Бачурин С. О., Richardson R.

В мире весьма высока потребность в эффективных препаратах для лечения болезни Альцгеймера (БА). В нашей предыдущей работе в этом направлении были синтезированы новые кандидатные препараты, состоящие из 4-амино-2,3-полиметиленхинолинов, конъюгированных с бутилированным гидрокситолуолом с помощью алкилиминовых или алкиламиновых линкеров фиксированной длины (спейсеров), и исследована их биологическая активность, важная для лечения БА. Здесь мы сообщаем о значительном расширении этих исследований, включая использование спейсеров переменной длины и более подробные биологические характеристики. Конъюгаты были мощными ингибиторами ацетилхолинэстеразы (AChE, наиболее активным был 17d IC50 15,1 ± 0,2 нМ) и бутирилхолинэстеразы (BChE, наиболее активным был 18d: IC50 5,96 ± 0,58 нМ), при слабом ингибировании нецелевой карбоксилэстеразы. Конъюгаты с алкиламиновыми спейсерами оказались более эффективными ингибиторами холинэстеразы, чем алкилиминовые аналоги. Оптимальное ингибирование АХЭ продемонстрировал циклогексахинолин, а БХЭ - циклогептахинолин. Увеличение длины спейсера повышает эффективность в отношении обеих холинэстераз. Соотношение структуры и активности согласуется с результатами докинга. Обратимое ингибирование смешанного типа AChE, двойной докинг к каталитическим и периферическим анионным центрам и вытеснение йодида пропидия свидетельствуют о способности гибридов блокировать агрегацию β-амилоида (Aβ), индуцированную AChE. Гибриды также демонстрировали ингибирование самоагрегации Aβ в тиофлавиновом тесте; наиболее активными были гибриды с гексахинолиновым кольцом и спейсером C8. Конъюгаты продемонстрировали высокую антиоксидантную активность в тестах ABTS и FRAP, а также ингибирование хемилюминесценции люминола и перекисного окисления липидов в гомогенатах мозга мышей. Квантово-химические расчеты объяснили результаты применения антиоксидантов. Рассчитанные профили ADMET показали благоприятную проницаемость гематоэнцефалического барьера, что свидетельствует о потенциальной активности в ЦНС. Таким образом, конъюгаты можно считать перспективными многофункциональными препаратами для лечения БА.

Ключевые слова: Molecular Docking, butyrylcholinesterase, Alzheimer’s disease, болезнь Альцгеймера, antioxidants, квантово-химические расчеты, молекулярный докинг, quantum-chemical calculations, 4-amino-2,3-polymethylenequinolines, butylated hydroxytoluene, acetylcholinesterase, ADMET, β-amyloid, 4-амино-2,3-полиметиленхинолины, бутилированный гидрокситолуол, ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза, антиоксиданты, ADMET, β-амилоид