?
Первый дженерик тирзепатида GP30931: физико-химическое и биологическое сходство с референтным лекарственным средством
Введение. Метаболический синдром – мультифакторный комплекс метаболических нарушений, сопровождающийся сахарным диабетом 2 типа и абдоминальным ожирением. В фармакологической коррекции ожирения и сахарного диабета 2 типа наибольший эффект демонстрируют двойные агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), в частности тирзепатид. Оригинальный препарат («Мунджаро», мнн: тирзепатид) не зарегистрирован в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС), что ограничивает его доступность для пациентов и приводит к необходимости разработки отечественного дженерика.
Цель. Проведение физико-химической и биологической характеризации препарата Седжаро® (GP30931) в сравнении с оригинальным препаратом Мунджаро® для установления их сопоставимости.
Материалы и методы. Исследованы три серии каждого препарата (раствор для подкожного введения, 25 мг/мл). Первичную структуру проверяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс спектрометрией (ВЭЖХ-МС), пептидного картирования и ЯМР (2D-ЯМР-1H-1H TOCSY). Вторичную структуру, структуры высшего порядка и агрегацию оценивали методами кругового дихроизма (КД), ядерного магнитного резонанса высокого разрешения (ЯМР), квантового выхода флуоресценции (КФ) и динамического рассеяния света (DLS). Профиль примесей анализировали с использованием эксклюзионной и обращенно фазовой ВЭЖХ. Функциональную активность определяли в клеточных тестах по активации кальциевых потоков через рецепторы GLP-1 и GIP с оценкой полумаксимальной эффективной концентрации (EC50); эквивалентность подтверждали методом двух односторонних тестов (TOST, 90 % доверительный интервал).
Результаты и обсуждение. ВЭЖХ-МС и картирование подтвердили идентичные массу (4 810,52 Да) и аминокислотную последовательность. Спектры ЯМР, профили КД и КФ, а также ДЛС полностью совпадали, что позволяет заключить, что вторичные и третичные структуры препаратов структурно идентичны. Содержание всех видов примесей у GP30931 не превышало значений «Мунджаро». Различие значений EC50 для активации GLP-1 и GIP рецепторов составило ≤5 %, сравнительная биологическая активность находились в пределах 0,80–1,25.
Заключение. Комплекс проведенных исследований с использованием ортогональных методов показал, что «Седжаро» (GP30931) и «Мунджаро» структурно идентичны, сопоставимы по профилю примесей и биологически эквивалентны. Полученные данные вносят значимый вклад в научное обоснование эквивалентности воспроизведенного препарата тирзепатида и референтного оригинального препарата, тем самым обеспечивая надежную основу для дальнейшей регистрации и клинического применения Седжаро® без проведения дополнительных клинических исследований.