New Derivatives of N-Hydroxybutanamide: Preparation, MMP Inhibition, Cytotoxicity, and Antitumor Activity

International Journal of Molecular Sciences. 2023. Vol. 24. No. 22. Article 16360.

Балакина А. А., Гадомский С. Я., Коковина Т. С., Сашенкова Т. Е., Мищенко Д. В., Терентьев А. А.

С использованием нового метода раскрытия N-замещенного сукцинимидного цикла были синтезированы новые производные N-гидроксибутанамида. Для этих соединений исследована цитотоксичность и способность ингибировать матриксные металлопротеиназы (ММР). Йоданилиновое производное N1-гидрокси-N4-фенилбутандиамида показало ингибирование ММР-2, ММР-9 и ММР-14 при IC50 1-1,5 мкм. Все соединения проявляли низкую токсичность по отношению к клеточным линиям карциномы HeLa и HepG2. Производное йоданилина было слаботоксичным также по отношению к клеточным линиям глиомы A-172 и U-251 MG. Обнаружено, что нераковые клетки FetMSC и Vero наименее чувствительны ко всем соединениям. Исследования In vivo показали, что йоданилиновое производное N1-гидрокси-N4-фенилбутандиамида обладает низкой острой токсичностью. На модели меланомы В16 мышей это соединение проявляло как противоопухолевый, так и антиметастатический эффекты, подавляя рост опухоли на 61,5% и метастазирование на 88,6%. Наши результаты свидетельствуют о том, что йоданилиновое производное N1-гидрокси-N4-фенилбутандиамида обладает потенциалом в качестве ведущей структуры для разработки новых ингибиторов ММР. Наш новый синтетический подход может стать экономически эффективным методом синтеза ингибиторов металлоферментов с высоким противоопухолевым потенциалом.

Ключевые слова: цитотоксичность, Antitumor activity, matrix metalloproteinases, cytotoxicity, hydroxamic acids, imide ring opening, гидроксамовые кислоты, раскрытие имидного цикла, N-hydroxybutanamides, acute toxicity, antimetastatic activity, N-гидроксибутанамиды, матриксные металлопротеиназы, острая токсичность, противоопухолевая активность, антиметастатическая активность