• A
  • A
  • A
  • АБB
  • АБB
  • АБB
  • А
  • А
  • А
  • А
  • А
Обычная версия сайта

Статья

Novel curcumin derivatives as P-glycoprotein inhibitors: Molecular modeling, synthesis and sensitization of multidrug resistant cells to doxorubicin

European Journal of Medicinal Chemistry. 2020. Vol. 198. P. 112331.
Sagnoua M., Novikov, FN, Ivanova E., Alexioua P., Stroylov V., Titov, IY, Tatarskiy V., Vagida M., Pelecanoua M., Shtil A., Chilov G.

Множественный переносчик MDR1 / P-гликопротеина (Pgp) / ABCB1 изучается в качестве лекарственной мишени для противоопухолевой терапии в течение десятилетий. Известно, что натуральный продукт куркумин обеспечивает эффективный каркас для соединений, способных блокировать опосредованный Pgp отток и сенсибилизацию клеток с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) к переносимому Pgp лекарственному средству доксорубицину (Dox). Мы провели моделирование молекулярной динамики и стыковку производных куркумина с моделью Pgp. На основе этих расчетов был предложен ряд производных пиразолокуркумина с предсказанной метаболической стабильностью и / или улучшенным сродством связывания для синтеза и оценки эффективности обращения МЛУ против сублинии K562 / 4 Dox selected, производной линии клеток хронического миелогенного лейкоза человека K562. Соединения 16 и 19, которые оба являются производными диметилкуркумина пиразола, несущими N-п-фенилкарбоксильную амидную замену, были наиболее эффективными блокаторами Pgp, как было определено по внутриклеточному накоплению Dox. Более того, при нетоксичных субмикромолярных концентрациях 16 и 19 клетки K562 / 4 резко сенсибилизировали к Dox. Вместе с хорошей растворимостью в воде 16 и 19 эти результаты показывают, что новые пиразоло-производные куркумина являются многообещающей основой для разработки клинически применимых антагонистов Pgp.